圓桌討論紀(jì)實(shí)！器官芯片在生物醫(yī)學(xué)與藥物開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用與展望閉門論壇

2024年11月7日萊德伯特在北京維景國際大酒店舉辦“創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)，跨界融合—器官芯片在生物醫(yī)學(xué)與藥物開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用與展望”閉門論壇圓滿落幕！

在本次會議中，我們榮幸地邀請到了美國國家工程院院士、哈佛大學(xué)Wyss生物工程研究所的創(chuàng)始所長、Emulate, Inc.的學(xué)術(shù)創(chuàng)始人及董事會成員Donald E. Ingber院士；北京大學(xué)第三醫(yī)院的教授、博士生導(dǎo)師、醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中心主任、中心實(shí)驗(yàn)室主任、生物樣本庫主任、腫瘤中心副主任薛麗香教授；廣州國家實(shí)驗(yàn)室的研究員、博士生導(dǎo)師馬寧老師；以及北京航空航天大學(xué)北京市生物醫(yī)學(xué)工程高精尖創(chuàng)新中心的副教授、博士生導(dǎo)師鄭付印教授。專家們圍繞著“近年來器官芯片技術(shù)在疾病建模及藥物研發(fā)領(lǐng)域的突破與發(fā)展趨勢”這一主題進(jìn)行了深入的討論。本文是根據(jù)圓桌討論的內(nèi)容整理而成。

參會嘉賓從右至左：

·主持人：Emulate亞太區(qū)總經(jīng)理呂哲女士

·廣州國家實(shí)驗(yàn)室研究員、博士生導(dǎo)師馬寧老師

·美國國家工程院院士、哈佛大學(xué)Wyss生物工程研究所的創(chuàng)始所長、Emulate,Inc.的學(xué)術(shù)創(chuàng)始人及董事會成員Donald E. Ingber院士

·北京大學(xué)第三醫(yī)院教授、博士生導(dǎo)師、醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中心主任、中心實(shí)驗(yàn)室主任、生物樣本庫主任、腫瘤中心副主任薛麗香教授

·北京航空航天大學(xué) 北京市生物醫(yī)學(xué)工程高精尖創(chuàng)新中心副教授、博士生導(dǎo)師鄭付印教授

論壇內(nèi)容：

呂總：各位談?wù)剬ζ鞴傩酒�的看法�?/span>

鄭付印教授：器官芯片向我們展示了一種新型的科研技術(shù)，可助力于新藥研發(fā)和疾病建模，在市場上有著良好的發(fā)展前景。

薛麗香教授：我曾開展過類器官藥物活性測試，目前正嘗試構(gòu)建新的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�，比如借助Emulate設(shè)備來引入機(jī)械拉力，并且通過調(diào)控機(jī)械力的強(qiáng)度和頻率，來研究不同環(huán)境下兩種細(xì)胞的互作情況。在我看來，器官芯片雖然在仿真度方面優(yōu)于類器官，但其自身依舊存在有待改進(jìn)的地方。我們會全力收集各類證據(jù)與數(shù)據(jù)，推動(dòng)這些新技術(shù)邁向更長遠(yuǎn)的發(fā)展道路。

馬寧研究員：器官芯片屬于體外微觀生理系統(tǒng)。我們期望借助該系統(tǒng)模擬人類生物學(xué)，構(gòu)建一個(gè)可在物理層面上概括人類結(jié)構(gòu)與生理特性的模型，從而為相關(guān)研究與應(yīng)用提供更有力的支撐。

Ingber院士：我想和大家分享很多關(guān)于這個(gè)話題的內(nèi)容。首先，類器官并不是真正的器官，它更像是一個(gè)組織。一般來說，類器官是一種能夠模仿細(xì)胞分化過程及形態(tài)變化的組織模型，其在人體仿真度上高于傳統(tǒng)的2D細(xì)胞培養(yǎng)模型。類器官具有較高的通量，可用于藥物篩選。但是類器官缺少組織微環(huán)境，這對于癌癥研究來說非常重要，因?yàn)槲�環(huán)境的缺失可能會導(dǎo)致截然不同的研究結(jié)果。微環(huán)境包括周邊組織、主導(dǎo)細(xì)胞、微生物群落、機(jī)械力和流動(dòng)等因素，而這些因素都可以在Emulate器官芯片上得到實(shí)現(xiàn)。

其次，該領(lǐng)域存在很多問題，由于任何帶有細(xì)胞的芯片或培養(yǎng)皿都被稱作器官芯片，這導(dǎo)致了定義上的模糊。有時(shí)，其微生理系統(tǒng)并不都具有流動(dòng)性。在我看來，器官芯片應(yīng)該具備微流體的特性，且不應(yīng)該僅限于單一的組織類型。當(dāng)然并不是每個(gè)人都會同意我的觀點(diǎn)，但我認(rèn)為，使類器官處于流動(dòng)狀態(tài)會增強(qiáng)其生存能力，卻無法實(shí)現(xiàn)與環(huán)境進(jìn)行真正的互動(dòng)，氧氣仍然需要以擴(kuò)散的方式進(jìn)入到球體的內(nèi)部。在這種情況下，無法培養(yǎng)微生物組、無法進(jìn)行免疫招募。盡管類器官可以取代96孔板，提供更高的通量，但想要取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，那么我認(rèn)為我們需要的是器官芯片。

呂總：從2022年開始，美國政府通過了現(xiàn)代化法案2.0，其中明確規(guī)定，在臨床前階段，可以使用器官芯片替代動(dòng)物模型。在過去的兩個(gè)月中，監(jiān)管方面有許多進(jìn)展。美國FDA藥物評審與研究中心（CDER）接受了新藥創(chuàng)新科學(xué)和技術(shù)方法（ISTAND）項(xiàng)目的首份針對器官芯片技術(shù)的意向書（LOI）。中國CDE發(fā)布《模型引導(dǎo)的罕見病藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，這是CDE首次在藥物開發(fā)技術(shù)指南中明確提出可以將器官芯片技術(shù)平臺數(shù)據(jù)用于藥物開發(fā)的非臨床研究。

各位如何看待這兩個(gè)事件的發(fā)生？在促進(jìn)這項(xiàng)新技術(shù)及其在藥物開發(fā)和疾病建模中的應(yīng)用方面，前景會更廣闊嗎？

馬寧研究員：我認(rèn)為這確實(shí)是個(gè)好消息。美國FDA已與多家企業(yè)展開深入合作來共同推進(jìn)器官芯片技術(shù)的發(fā)展。這充分體現(xiàn)了他們對器官芯片技術(shù)的高度認(rèn)可和支持，同時(shí)這也意味著器官芯片技術(shù)對于制藥企業(yè)而言，在新藥開發(fā)過程中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。此外CDE明確提出器官芯片可以用于罕見病的非臨床研究，這證明了該技術(shù)的快速發(fā)展。由此可見，器官芯片技術(shù)是一項(xiàng)具有顯著廣闊應(yīng)用前景的創(chuàng)新技術(shù)。

鄭付印教授：我認(rèn)為，這些政策的更新對于全球范圍內(nèi)的疾病研究以及未來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的探索來說，無疑是一個(gè)令人振奮的好消息。器官芯片技術(shù)在藥物篩選領(lǐng)域的應(yīng)用將具有更廣闊的發(fā)展前景。

薛麗香教授：我認(rèn)為這項(xiàng)政策是一個(gè)好消息，它為患者提供了一條捷徑。例如，我們與外科和腫瘤科開展合作，利用外科醫(yī)生提供的組織樣本進(jìn)行藥物篩選。與此同時(shí)，患者轉(zhuǎn)入腫瘤科，接受常規(guī)的臨床治療。我們現(xiàn)在已經(jīng)收集了大約50到60種患者資料。數(shù)據(jù)分析表明，在患者接受治療前進(jìn)行篩查是非常必要的。據(jù)我們研究發(fā)現(xiàn)，眾多患者對標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)欠佳，導(dǎo)致時(shí)間與資源的雙重浪費(fèi)。因此，我認(rèn)為現(xiàn)行的政策能夠?yàn)榛颊邘�來�?shí)際利益，并有效降低醫(yī)療成本。

Ingber院士：我曾與蒙特利爾的一位外科醫(yī)生合作，這位醫(yī)生一直在對比類器官與器官芯片在聯(lián)合藥物治療中的效果。他同時(shí)在器官芯片和類器官上施用藥物，并細(xì)致觀察它們的反應(yīng)。由于器官芯片能夠模擬模擬藥代動(dòng)力學(xué)，其效果顯得尤為突出。

我認(rèn)為FDA的現(xiàn)代化改革無疑吸引了制藥行業(yè)的廣泛關(guān)注。他們已經(jīng)意識到，這為加速新藥的研發(fā)進(jìn)程和節(jié)約成本提供了一個(gè)新的機(jī)遇。

主持人提到的ISTAN項(xiàng)目則有所不同，一旦肝臟芯片通過了另外兩個(gè)步驟，這意味著任何人都可以在世界任何地方可以直接利用肝臟誘導(dǎo)藥物毒性的數(shù)據(jù)，且無需再次驗(yàn)證其價(jià)值。這將極大地改變現(xiàn)有的規(guī)則。

呂總：Emulate長期以來一直是FDA的密切合作伙伴，并且能夠通過現(xiàn)代化法案也是基于在器官芯片系統(tǒng)上做出來的數(shù)據(jù)，和已經(jīng)被FDA驗(yàn)證過的數(shù)據(jù)。從技術(shù)層面上看，我們迫切需要更多的應(yīng)用程序來建立標(biāo)準(zhǔn)。其中肝臟芯片技術(shù)的發(fā)展尤為快速。除了肝臟芯片，您認(rèn)為還有哪些應(yīng)用領(lǐng)域和器官模型領(lǐng)域具有潛力成為標(biāo)準(zhǔn)化的典范？

馬寧研究員：我認(rèn)為肝臟芯片在預(yù)測藥物毒性方面表現(xiàn)出色。藥物毒性是臨床試驗(yàn)中一個(gè)主要的挑戰(zhàn)。腎臟和心臟也是關(guān)鍵關(guān)注點(diǎn)。鑒于肝臟芯片已被證明能夠有效預(yù)測藥物毒性，我相信其他器官芯片同樣能夠拓展到這一應(yīng)用領(lǐng)域。除了藥物毒性預(yù)測，我認(rèn)為器官芯片也可以用于測試藥物的有效性。

鄭付印教授：我認(rèn)為肝臟芯片對于藥物開發(fā)非常有用。同樣，我也看好神經(jīng)芯片或腦芯片的前景，它們對于研究退行性疾病有很大幫助。像器官芯片的模型中較為核心的，比如肺和肝臟，都是目前研究的比較透徹的。然而，與大腦、神經(jīng)相關(guān)的研究，目前全世界仍處于探索階段。

而且腦相關(guān)的疾病包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)元系統(tǒng)的疾病、肌肉系統(tǒng)疾病，是一個(gè)非常寬泛的領(lǐng)域。所以說如果在這方面有突破，對上述疾病的研究方向都能夠起到非常關(guān)鍵的作用，目前我也在聚焦這個(gè)領(lǐng)域做研究。

薛麗香教授：我想也許我們可以從一些簡單的疾病模型入手。正如其他教授所提到的，我們通常使用肝臟類器官來測試藥物毒性，但有相當(dāng)一部分癌癥患者最終會因?yàn)樗幬锒拘园l(fā)生心力衰竭。因此，除了肝臟類器官外，我們還可以建立心臟芯片模型來擴(kuò)大藥物的毒性篩選。像心臟這種有機(jī)械力參與的器官就很適合被培養(yǎng)在Emulate上。所以我們可以預(yù)先收集相關(guān)數(shù)據(jù)，調(diào)整參數(shù)，期待這些成果未來能夠得到實(shí)際應(yīng)用。

Ingber院士：我同意幾位的觀點(diǎn)，像骨髓芯片也可以助力臨床血液毒理研究。器官芯片同樣也可以被應(yīng)用在個(gè)性化醫(yī)療當(dāng)中。比如：根據(jù)患者自身細(xì)胞去構(gòu)建器官芯片模型，通過研究嘗試為患者選擇最合適的藥物治療方案、確定恰當(dāng)?shù)膭┝�、保證最小的毒性。這些個(gè)性化醫(yī)療與藥物發(fā)現(xiàn)、藥物再利用一起正逐漸融入制藥行業(yè)和藥物開發(fā)流程，已經(jīng)不僅僅是與藥物安全性有關(guān)。以Moderna為例，Emulate器官芯片幫助決定哪種LNP可以在開發(fā)過程中繼續(xù)前進(jìn)，發(fā)揮了關(guān)鍵作用。我想這種應(yīng)用比藥物安全性更令人激動(dòng)。

  另外，在與 FDA 多次交談后，我了解到FDA不僅負(fù)責(zé)藥物監(jiān)管，同樣也關(guān)注食品安全。比如說有微生物組參與的腸道芯片模型，另一個(gè)是胎盤，與血腦屏障類似，他們擔(dān)心藥物可能會穿過胎盤。這些都是很好的應(yīng)用方向。

呂總：最后一個(gè)問題想聽聽你們對這種器官芯片技術(shù)在五年內(nèi)的定位和前景的看法，它將向什么樣的應(yīng)用模式發(fā)展，將在一定程度上取代藥物開發(fā)和我們提到的所有領(lǐng)域的動(dòng)物試驗(yàn)，或你對未來五年的展望，以及那個(gè)時(shí)候的技術(shù)應(yīng)用是什么樣子的？

馬寧研究員：首先，我對這個(gè)領(lǐng)域很感興趣，并期待在未來幾年見證其發(fā)展。我認(rèn)為應(yīng)該利用當(dāng)前的器官芯片技術(shù)來獲取更多的數(shù)據(jù)。確鑿的證據(jù)表明，這項(xiàng)技術(shù)在疾病建模和藥物篩選方面的確非常有用。現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)表了大量論文，但我仍認(rèn)為需要更多數(shù)據(jù)來證明這是一個(gè)有用的工具。另一方面，器官芯片技術(shù)正在激發(fā)復(fù)雜體外模型的發(fā)展。例如，我認(rèn)為目前的器官芯片尚顯簡單，為了更真實(shí)地模擬人類生物學(xué)，我們需要human-body-on-a-chip,就像Ingber教授在演講中提到的那樣。這需要我們不斷探索和開發(fā)新技術(shù)來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

鄭付印教授：在過去七年中，器官芯片技術(shù)占據(jù)了20%的市場份額。目前，我們正致力于整合人工智能與器官芯片技術(shù)，并通過聯(lián)合展示來增強(qiáng)藥物研發(fā)過程中篩選的效率。因此，當(dāng)前形勢已經(jīng)大為改善，人工智能、類器官和器官芯片技術(shù)正在全球范圍內(nèi)，包括中國的各個(gè)地區(qū)得到推廣�；�于這些進(jìn)展，我認(rèn)為該領(lǐng)域未來的發(fā)展前景非常廣闊。

薛麗香教授： 基于我們醫(yī)院的背景，我對個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域抱有深厚的興趣。我確實(shí)希望在未來五年內(nèi)，能夠?qū)⑦@些實(shí)驗(yàn)室技術(shù)應(yīng)用于患者測試。一旦醫(yī)院配備了這些先進(jìn)的儀器，我們便能加速藥物評估的進(jìn)程。在未來的五年中，我們將致力于廣泛收集數(shù)據(jù)，以為患者帶來實(shí)質(zhì)性的益處。

Ingber院士： 我認(rèn)同將更多傳感器與AI相結(jié)合，將是器官芯片技術(shù)發(fā)展的一個(gè)趨勢和潛在方向。在我看來，我們需要更多的傳感器，通過芯片中的傳感器以獲得更高的通量和更高的維度，再將這些數(shù)據(jù)與人工智能相結(jié)合，這可能成為未來技術(shù)發(fā)展中的關(guān)鍵要素。比如實(shí)時(shí)成像，能夠讓我們觀察到微小的細(xì)節(jié)以及它們隨時(shí)間變化的過程。

正如我在演講中所說，我并不認(rèn)為你必須擁有一個(gè)完整的人體器官芯片來完成所有事情，這不僅極為困難，而且成本高昂且復(fù)雜度極高。我認(rèn)為，關(guān)鍵在于對患者身上觀察到的情況建立一個(gè)基準(zhǔn)，并問自己復(fù)制該基準(zhǔn)的最小支持系統(tǒng)是什么。一旦復(fù)制了這個(gè)系統(tǒng)，你就能見證其效果。如果無法實(shí)現(xiàn)，那么你可能確實(shí)需要一個(gè)完整系統(tǒng)。但我所擔(dān)憂的是，人們試圖將他們所知的一切都納入系統(tǒng)中，并且認(rèn)為這是必須的，這種想法實(shí)際上有些偏執(zhí)。

對于要用器官芯片做什么、解決什么問題、構(gòu)建什么疾病的模型，要有一個(gè)明確的定義。而不是一開始就把目標(biāo)從oagan-on-a-chip變成human-on-a-chip，在當(dāng)前可實(shí)現(xiàn)的復(fù)雜性水平下，這是一個(gè)相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的目標(biāo)。

呂總：專家們分享了他們對器官芯片技術(shù)的見解，探討了該技術(shù)在藥物篩選、疾病研究以及個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域的巨大潛力，并對其未來的發(fā)展趨勢和應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。我們期待未來有更多志同道合的伙伴一同加入器官芯片技術(shù)這一行列！